Projecten

Intensieve selectie heeft de afgelopen 200 jaar geleid tot het ontstaan van een enorme variëteit aan hondenrassen, en daarmee gepaard gaande ook tot het verschijnsel dat bepaalde rassen extra gevoelig zijn voor bepaalde aandoeningen. Dit is ook het geval op het terrein van de oncologie. In de afgelopen 20 jaar bleek de frequentie waarmee binnen het ras Duitse Staande Langhaar een bepaalde vorm van kwaadaardige schildklierkanker – schildkliercel carcinoom – voorkomt relatief erg hoog. Dit zou erop kunnen wijzen dat daar een erfelijke gevoeligheid aan ten grondslag ligt.

In 2012 is door dierenarts-oncoloog Johan de Vos een onderzoek gestart naar de prevalentie (het voorkomen) van schildkliertumoren bij de Duitse Staande Langhaar (DSL). Er is een samenwerking tot stand gekomen met de Nederlandse Vereniging Langhaar, een geneticus van de Universiteit Wageningen, een veterinair endocrinoloog en een veterinair patholoog, beiden van de faculteit Diergeneeskunde in Utrecht.

Het doel van dit grootschalige onderzoek is aantonen of er een duidelijk genetisch verband bestaat tussen dit ras en een verhoogd risico tot het ontwikkelen van dit type tumor. Op 11 oktober jl. promoveerde Yun Yu aan de Universiteit van Wageningen. Yun Yu werkte sinds 2018 aan dit onderzoek. Dit belangrijke onderzoek is mede mogelijk gemaakt door de financiële steun van het NKFD.

Fasen onderzoek

Het onderzoek bestond uit 4 verschillende fasen:

1. Het beschrijven van de uitkomsten van weefselonderzoek van DSL met folliculaire schildklierkanker. Dit gebeurt met het al eerder verzamelde materiaal wat beschikbaar is op de faculteit Diergeneeskunde aan de Universiteit Utrecht. Tevens werd er gekeken naar hoe de Nederlandse DSL populatie genetisch is opgebouwd en in welke mate er verwantschap is tussen dieren met schildklierkanker.
2. Het mogelijke bestaan van associaties tussen de genetische samenstelling van een aantal chromosomen in de DSL populatie en het krijgen van kanker op verschillende leeftijden bij de DSL in kaart brengen. Én mogelijk ook bij mensen met schildklierkanker.
3. De samenstelling van het genoom (het geheel aan erfelijk materiaal) van een aantal patiënten uit de DSL populatie vergelijken met die van enkele gezonde DSL honden en met die van ruim 800 honden van allerlei andere rassen. Met als doel dichter bij de genen te komen die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van deze vorm van kanker.
4. In een vierde en laatste stap richtte het onderzoek zich niet meer alleen op analyse van het genetisch materiaal van de DLH, maar juist op dat van schildkliertumor zelf. De genen die een rol spelen bij het ongeremde delen van cellen en daarmee het ontstaan van de tumor werden hiermee in kaart gebracht.

Conclusie

In zijn onderzoek toonde Yun Yu aan dat er inderdaad een genetisch verband is tussen dit ras en een verhoogd risico op schildklierkanker. Hij vond in het genoom (het geheel van het erfelijk materiaal) twee mutaties die in hoge mate verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van schildklierkanker. Omdat deze mutaties erfelijk overdraagbaar zijn, ontstaan er binnen het ras groepen van verwante dieren die extra gevoelig zijn voor het ontwikkelen van deze vorm van kanker. Vervolgens heeft Yun Yu ook een testmethode ontwikkeld om deze mutaties op te sporen. Dit biedt de mogelijkheid om dieren in een vroeg stadium te identificeren als ‘hoog risico’. Inmiddels zien we in de praktijk dat fokkers van de Duitse Staande Langhaar ook gebruik maken van deze test. Idealiter zou door gericht fokbeleid de frequentie waarmee deze schildklierkanker in het ras voorkomt kunnen worden teruggedrongen. Daarnaast bieden de resultaten van het onderzoek van Yun Yu ook mogelijke aanknopingspunten voor het ontwikkelen van specifieke, doelgerichte medicijnen.

Gepubliceerde artikelen

•  In augustus 2021 verscheen er een artikel over dit onderzoek in het vaktijdschrift Veterinary and Comparative Oncology. Klik hier voor het artikel.

In 2019 stelde het NKFD een bijdrage ter beschikking voor het proefschrift van Dr. Elpetra Timmermans. Elpetra Timmermans voerde de afgelopen zes jaar in samenwerking met studenten haar onderzoek uit. Zij deed onderzoek naar de Wnt signalering in melkklier tumorcellijnen. Wnt is een groep signaal transductie eiwitten die een belangrijke factor spelen bij zowel de ontwikkeling van de melkklier als bij het ontstaan van borstkanker.

Dit onderzoek was onderdeel van een al langer lopend onderzoek. In de jaren 90 heeft Dr. Ir. Jan Mol al ontdekt dat melkkliertumoren groeihormoon gaan produceren onder invloed van progestagenen. Naar het werkingsmechanisme wordt nog steeds onderzoek gedaan op de Faculteit Diergeneeskunde in Utrecht.

De aanleiding van dit onderzoek is dat honden een levenslang risico hebben op het ontwikkelen van melkkliertumoren. Het melkklierweefsel in de borst ontwikkelt zich bij vrouwen in de puberteit onder invloed van twee geslachtshormonen: oestrogeen en progesteron. Bij honden treedt van nature na elke loopsheid een periode van schijndracht op en gedurende deze periode staat het melkklierweefsel bloot aan het zwangerschapshormoon progesteron. Dit gebeurt ook als de teef niet zwanger/drachtig is. Deze herhaaldelijke blootstelling aan hormonen vergroot de kans op het ontstaan van borstkanker. De kans om een melkkliertumor te ontwikkelen is bij de hond 1 op de 4 waarvan 50% van deze tumoren kwaadaardig is.

Omdat Wnt signalering een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van de melkklier, onderzocht Elpetra Timmermans of deze Wnt signalering ook van invloed is bij de ontwikkeling van melkkliertumoren. Bij de ontwikkeling van borstkanker bij vrouwen blijkt dat in 50% van de gevallen Wnt signalering verhoogd te zijn.

De Wnt signalering zorgt voor het in standhouden van de stamcel populatie in het melkklierweefsel. Een verhoogde Wnt activiteit/signalering zorgt voor een verhoogde celdeling van deze stamcel populatie. Hierbij kunnen helaas ‘fouten’ ontstaan in deze melkklier stamcellen, die dan vervolgens kunnen uitgroeien tot een tumor.

Hoe voerde Elpetra Timmermans dit onderzoek uit? Voor dit onderzoek onderzochten Elpetra Timmermans en de betrokken studenten 12 cellijnen afkomstig van melkkliertumoren. Op deze manier werd dit onderzoek proefdiervrij uitgevoerd.

In 3 van deze 12 tumorcellijnen was er sprake van een verhoogde Wnt activiteit. Daarnaast heeft Elpetra Timmermans onderzoek gedaan naar de oorzaak van deze verhoogde Wnt activiteit.

Door onder andere de bijdrage van het NKFD kon Elpetra Timmermans haar proefschrift verspreiden onder dierenartsen, veterinair specialisten, medisch oncologen, en wetenschappers.

Indicators of Malignancy and Prognosis of Adreno Cortical Tumors

Tegenwoordig wordt bij steeds meer honden een bijniertumor vastgesteld. In de meeste gevallen is er sprake van het syndroom van Cushing en soms wordt een bijniertumor ook per toeval ontdekt. De vraag waar je als dierenarts mee geconfronteerd wordt luidt: is de tumor kwaadaardig en moet hij verwijderd worden? Of is de tumor goedaardig waardoor een operatie niet nodig is?

Voorlopig kan de aard van de bijniertumor echter niet vastgesteld worden zonder operatie.

Aan deze situatie kleven twee risico’s. Ten eerste: honden ondergaan een risicovolle en ingewikkelde operatie die uiteindelijk niet nodig blijkt te zijn als de tumor goedaardig is. Ten tweede: als er gekozen wordt om niet te opereren, maar dan blijkt dat er wèl sprake is van een kwaadaardige tumor, komt een hond door uitzaaiingen te overlijden.

Hierin zal dit onderzoek naar de tumormarkers een verschil maken. Dit onderzoek is onderdeel van een langlopend onderzoek. Dr. Sarah Galac doet al ruim 10 jaar onderzoek naar bijniertumoren bij honden. Een jaar geleden is zij gestart met dit onderzoek.

Met dit onderzoek willen we tumormarkers (micro RNA) in het bloed en de urine van honden opsporen. Markers zijn stoffen in het bloed en de urine die afkomstig zijn van de tumor en die specifieke informatie bevatten over deze tumor. Deze markers kunnen ons vertellen of de bijniertumor kwaadaardig is of niet. Met deze tumormarkers zouden we dus op een relatief eenvoudige manier kunnen beslissen of het nodig is om de bijniertumor te verwijderen of dat het veilig is om niet te opereren.

Wij willen deze tumormarkers op de volgende momenten opsporen:

1. Vóór de operatie: om de kwaadaardigheid van de tumor te kunnen aantonen.
2. Direct na de operatie: om te bepalen of de markers zijn verdwenen.
3. Een aantal maanden na de operatie: om een recidief van de bijniertumor op te sporen.

Op dit moment is er een selectie van biomarkers gemaakt op basis van een preliminair laboratoriumonderzoek. De volgende stap is de waarde van deze biomarkers testen. Bijnieroperaties worden tegenwoordig bij verschillende klinieken in Nederland uitgevoerd. Wij willen graag zo veel mogelijk patiënten met een bijniertumor in ons onderzoek opnemen. Met de steun van het Nederlands KankerFonds voor Dieren (NKFD) kunnen dierenartsen het weefsel naar ons opsturen en vervolgens wordt voor alle patiënten een gestandaardiseerd histopathologisch onderzoek gedaan van het bijniertumorweefsel. Op deze manier bouwen we onze weefselbank op. Alleen met voldoende patiënten met bijniertumoren kunnen we op een efficiënte manier een betrouwbaar onderzoek uitvoeren.

De eerste (preliminaire) resultaten van dit onderzoek worden dit jaar gepresenteerd op het internationale veterinaire congres (ECVIM-CA). Naar verwachting kunnen we de eindresultaten en conclusie van het hele onderzoek eind volgend jaar delen.

De contactpersoon voor dit onderzoek is dr. Sara Galac, verbonden aan de faculteit Diergeneeskunde van Universiteit Utrecht. Sara Galac is projectleider van de bijnier onderzoeksgroep. Voor meer informatie kunt u contact opnemen per mail: S.Galac@uu.n

De afgelopen jaren zijn we druk bezig geweest met het identificeren van mutaties / variaties in het DNA van Belgische herders (Tervuerense herders en Groenendaelers) die zijn gestorven aan maagkanker. Dit is uiteindelijk gelukt. We hebben 15 variaties/mutaties gevonden die geassocieerd zijn met maagkanker. Honden zonder deze variaties/mutaties hebben een veel kleinere (of zelfs geen) kans op het ontwikkelen van maagkanker. Honden waarbij de 15 variaties/mutaties allemaal voorkomen worden eerder ziek dan honden waarbij slechts een deel van de variaties/mutaties voorkomen. We hebben ook gekeken naar het DNA van de Mechelaar en bij deze honden komt een variatie voor die juist beschermend werkt.

We gaan nu een DNA chip ontwikkelen waar deze 15 variaties/mutaties op zitten. Het doel is alle fokdieren te screenen en uiteraard is dan het advies om niet te fokken met honden die een verhoogd risico hebben. En tegelijkertijd kunnen we honden die een verhoogd risico hebben eerder in beeld brengen. Hoe eerder je de diagnose stelt hoe groter de kans dan je deze honden kunt helpen.

Voor dit onderzoek zijn zowel Amerikaanse als Nederlandse Belgische herders gebruikt. Het onderzoek is deels uitgevoerd in Nederland (bij het Expertise Centrum Genetica van de faculteit Diergeneeskunde) en deels in Amerika (bij het Baker institute van Cornell University). Het project is mogelijk gemaakt door vele subsidies waaronder enkele van het NKFD.

De planning is dat we eind van dit jaar starten met de screening.

In Helsinki is dit onderzoek al gepresenteerd in de vorm van een zogenaamde ‘oral’ (mondelinge presentatie) en wordt binnenkort voor publicatie aangeboden aan het tijdschrift Cell Genomics.

Dr. Paul Mandigers

Universitair Hoofddocent Expertise Centrum Genetica

 

Voor meer informatie over dit onderzoek kunt u hier bekijken.